ישנן שתי שיטות עיקריות לסינתזה של ספריית פפטידים: שיטת מונומר ושיטת תת מונומר.
שיטת מונומר
שיטת מונומר היא גישה מסורתית לסינתזה של ספריית פפטידים. בשיטה זו, כל המונומרים המוגנים צריכים להיות מסונתזים תחילה, ותהליך הסינתזה של כל מונומר מוגן הוא מסורבל וגוזל זמן.
שיטת מונומר משנית
שיטת המונומר המשני אינה דורשת מונומרים עם קבוצות אמינו אלפא מוגנות. שיטה זו מורכבת משני שלבים: החלפה נוקלאופילי ולאחר מכן אצילציה. שיטת התת מונומר מאפשרת שימוש בכל אמין זמין מסחרית או סינתטית, עם פוטנציאל גדול לכימיה קומבינטורית.